氟喹诺酮类药物的药理特点及研究进展

【摘要】 氟喹诺酮类药物是新一代的喹诺酮类药物， 其是在喹诺酮类药物的结构7位上增加了哌嗪环等衍生物， 6位上增加了氟原子， 因而该药物较第一、二代喹诺酮类药物来说性状更佳。目前临床已研究和应用第四代此类药物， 临床上使用较多的氟喹诺酮类药物主要有加替沙星和莫西沙星， 此外还有曲伐沙星、克林沙星等， 临床均有较好的应用效果， 但存在一定的不良反应， 因而需对其药理特点进行研究， 以提高药物使用的合理性。

【关键词】 氟喹诺酮类药物；药理特点；研究进展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.32.207

氟喹诺酮类药物是一种低毒的抗感染化学药物， 具有广谱、抗菌、高效的特点[1-3]。氟喹诺酮类药物是第三代喹诺酮类药物， 该类药物较第一、二代来说抗菌作用明显增强， 抗菌谱更广， 且不良反应发生情况较少。其在临床应用中， 对肺炎球菌、葡萄球菌、支原体以及某些厌氧菌等均有较好的疗效， 尤其对铜绿假单胞菌具有较好的效果， 其在临床上常见的各种类型的细菌感染性疾病中均可适用。近年来， 新一代氟喹诺酮类药物在临床被广泛应用， 取得较好疗效的同时也存在一定的不良反应和耐药性[4]。本文对氟喹诺酮类药物的药理特点及其在临床上的应用问题展开综述。现报告如下。

1 氟喹诺酮类药物的药理特点

1. 1 抗菌作用 新一代氟喹诺酮类药物的抗菌谱较广， 不仅铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、流感杆菌、沙门氏菌、大肠埃希菌等具有较强的抗菌活性， 而且对革兰阳性菌（肺炎球菌、链球菌、金黄色葡萄球菌等）、革兰阴性杆菌和阳性球菌、淋球菌等均具有较强的抗菌活性。对庆大霉素耐药铜绿假单胞菌， 磺胺药、甲氧苄啶耐药细菌， 甲氧苯青霉素耐药金黄色葡萄球菌具有较好的抗菌活性。氟喹诺酮类药物对原虫、真菌、病毒等无效。目前研究发现， 该类药物的理想杀菌浓度在0.1～10.0 g/ml， 超过此浓度范围杀菌效果反而降低[5， 6]。另外， 氟喹诺酮类药物对部分细菌（铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌、大肠埃希菌、链球菌、金黄色葡萄球菌等）具有抗菌药物后效应， 此种效应的维持时间在几小时内。

1. 2 抗菌谱广 第四代氟喹诺酮类药不仅保留了抗革兰阴性菌的活性， 而且使抗革兰阳性菌活性明显增强， 对衣原体、支原体、军团菌等均有较强的抗菌活性。厌氧菌的存在极易引发严重感染， 前三代氟喹诺酮类药物不具有厌氧菌抗菌活性， 或者仅有少数存在较低的抗菌活性， 而第四代氟喹诺酮类药物具有较强的抗厌氧菌活性， 临床在抗厌氧菌感染疾病治疗当中具有较好的临床疗效[7]。

1. 3 耐药机制 ①氟喹诺酮类药物耐药是基因改变情况下拓扑异构酶出现变化。拓扑异构酶是一种四聚体， 由两个B亚基和两个A亚基联合构成。氟喹诺酮类药物可酶的活性进行抑制， 从而对DNA复制和转录过程进行抑制， 进而杀死病菌。相关研究发现大肠埃希菌极易由于基因突变出现耐药性。大肠埃希菌gyaA序列基因突变发生频率较为频繁， 极易与氟喹诺酮类药物发生交叉感染和耐药性[8]。②为降低药物对细胞的损害， 细菌细胞膜上的蛋白质可将药物选择性排出。当细菌细胞膜主动外排系统泵不断提升表达水平时， 细胞中存在的药物将向外不断排出， 这就使细菌具备多重耐药性。③拓扑异构酶IV影响。相关研究发现， 金黄色葡萄糖球菌细胞质膜上的主动泵排除氟喹诺类药物系统， 可排出进入细菌中的氟喹诺酮类药物， 减少细菌体内留存氟喹诺酮类药物剂量， 因而产生耐药；肠杆菌科细菌缺少外膜孔蛋白， 因而会对药物摄入造成一定影响， 从而产生耐药[9]。

2 常用氟喹诺酮类药物的应用及研究

2. 1 加替沙星的应用 加替沙星是8-甲氧基氟喹诺酮类的一种外消旋体化合物， 属于第四代喹诺酮类药物， 具有较好的抗菌性， 其在支原体、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、奇异变形杆菌、奈瑟菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肺炎链球菌等菌株中具有较强的抗菌活性， 且该药口服不易受饮食影响， 吸收效果较好。相关学者研究发现[10-12]， 其与血清蛋白间的结合率达20%， 生物利用度能够达到96%， 临床上该种药物主要用于尿路感染、社区获得性肺炎以及慢性支气管炎急性发作等各种感染性疾病治疗当中。相关研究发现， 加替沙星在敏感性病原体引发的泌尿道感染、呼吸道感染等疾病中的细菌清除率要高于左氧氟沙星， 治疗疗效优于左氧氟沙星， 但差异无统计学意义（P>0.05）。近年来， 随着加替沙星药物使用范围的不断扩大， 有关加替沙星药物使用后出现不良反应的相关报道也逐渐增多。研究人员通过对药品不良反应中心收集的数据进行研究， 发现加替沙星药物治疗时患者出现的不良反应主要为皮肤和胃肠道症状， 严重不良反应为过敏性休克， 约80%的患者不良反应出现在用药30 min之内， 约65%的患者不良反应症状停药后可自行缓解， 仅极少数患者有后遗症出现。近年来， 临床研究和实践发现， 加替沙星药物治疗时还可导致血糖异常， 约占其不良反应情况的15%， 主要表现有糖尿病、低血糖、高血糖等， 因而临床使用该药物进行治疗时应及时监测血糖[13]。

2. 2 莫西沙星的应用 莫西沙星是第四代喹诺酮类药物， 属8-甲氧基喹诺酮类， 亦是第四代氟喹诺酮类药物中具有最强抗菌活性的药物， 其不仅对革兰阴性杆菌具有较好的杀菌功效， 还对革兰阳性球菌具有较好的杀菌功效[14， 15]。其分子结构变化， 可在拓扑异构酶Ⅳ和拓扑异构酶Ⅱ上同时发挥作用。其不仅对沙门菌属、枸缘酸杆菌属、克雷伯菌属、大肠埃希菌等肠杆菌具有较好的抗菌功效， 而且对溶血性链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌以及某些多重耐药菌（莫拉菌属、青霉素耐药淋病奈瑟菌等）也具有良好的抗菌活性。该药与血浆蛋白的结合率达50%， 口服能够较好吸收， 生物利用度能够达到90%， 临床上该药通常应用在皮肤组织感染、呼吸系统感染、消化系统感染以及泌尿系统感染等感染性疾病治疗当中。据相关研究报道显示， 莫西沙星具有较强的抑制呼吸系统感染的作用， 是临床呼吸系统道感染治疗的首选药物。但在临床应用此药物时， 患有潜在QT间期延长疾病的患者， 应谨慎使用该药物。

2. 3 其他药物的应用

2. 3. 1 曲伐沙星 曲伐沙星是第四代氟喹诺酮类药物， 具有较强的抗革兰阴性菌、阳性菌以及厌氧菌的作用。在青霉素耐药肺炎球菌中的抗菌活性强于其他喹诺酮类药物， 但临床药物使用后会出现一定的不良反应， 如肝炎症状、转氨酶升高等， 因而使用受到一定限制。临床使用该药物进行治疗时， 应密切观察不良反应情况， 一旦出现肝损害症状需立即停止使用[16]。

2. 3. 2 克林沙星 克林沙星对革兰阴性和阳性菌、幽门螺杆菌、非发酵菌、链球菌均具有较强的抗菌活性， 尤其对环丙沙星耐药葡萄球菌抗菌活性更高。克林沙星半衰期为6 h， 其作用后主要经肾脏排出， 该药虽对革兰阳性菌具有较强的抗菌活性。但临床实践发现， 该药具有较强的毒性， 因而目前仅在重症住院患者中应用。

3 小结

虽然喹诺酮类药物研究和使用的时间相对较短， 但其在抗菌中的应用已经比较广泛。临床应用此类药物时， 应严格遵医嘱， 明确药物作用机制， 合理应用， 不可滥用和盲目使用。在进行药物选择时， 应充分对其治疗作用进行考虑， 全面认识在使用过程中可能出现的不良反应， 尽量将不良反应损害降到最低， 确保患者用药安全， 提高整体临床疗效， 以更好的发挥氟喹诺酮类药物的抗菌治疗作用， 降低药物使用中不良反应情况的发生。

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[收稿日期：2015-05-15]