浅谈阿尔茨海默病的基因因素

摘要：对于阿尔兹海默的治疗目前仍就是医学界的难题之一，通过对其易感基因的研究，不仅可以为药物研发寻求靶标，还可以为患者的早期干预提供依据，因此对于阿尔兹海默的易感基因的寻找及研究是至关重要。本文主要对目前报道的与阿尔兹海默相关的易感基因加以综述。

关键词：阿尔兹海默；基因因素；易感基因

阿尔茨海默病（Alzheimers"disease，AD）是一种一种进行性认知功能减退的神经退行性疾病，主要发生于老年人群，是老年认知衰退的首要病因，因此俗称为"老年性痴呆"。随着世界人口老龄化现象的加剧，在发达国家，AD已成为仅次于心血管病、肿瘤和卒中而位居第4位的致死原因，由此而带来的家庭和社会问题也越来越多的受到人们的关注。2013年12月，国际老年痴呆症协会公布了一项最新统计报告，当前全球有AD患者4400万，预计在2030年患者人数将达到7600万，2050年可能会飙升至1.35亿。而此前，英国《新科学家》周刊曾报道，中国AD患者数量全球居首。

鉴于阿尔兹海默病治疗的巨大市场空间，全球有近二百家公司跻身于这一领域，其中不乏像辉瑞、强生、Baxter国际这样的大公司，然而目前仍未有疗效极佳的药物问世。例如，强生与辉瑞联合研发的阿尔茨海默病免疫治疗药物bapineuzumab静脉注射液以及Baxter国际的Gammagard都在III期试验因未达到预期疗效而被终止。研究一致表明对于AD进行早期干预，可以有效的延缓AD的发病进程。因此探究AD的发病原因，有效对其进行干预是目前研究的热点。一般认为AD是遗传基因与环境因素共同作用的结果，而遗传在阿尔茨海默病发病中起重要作用。

目前临床上根据发病年龄的早晚，以65岁为界限，把AD划分为两种类型：早发型家族性AD（early onset AD，EOAD）和晚发型AD（late onset AD，LOAD），二者的遗传特性亦有区别[1]。前者呈孟德尔常染色体显性遗传，目前研究表明前淀粉样蛋白基因（amyloid precursor protein，APP）、早老素1基因（presenilin1，PS1）和早老素2基因（presenilin 2，PS2）与早发性家族性 AD的发病密切相关[2]；后者占AD总人数的90%以上，为多基因遗传疾病，其遗传性更为复杂和异质，对报道的一些与相关性较大的LOAD易感基因综述如下：

1载脂蛋白E（APolPiporoteniE，APoE）

既往的AD连锁分析和近年的全基因组关联研究（Genome Wide AssociationStudies，GWAS）500多种LOAD的风险基因，但目前，只有位于19号染色体上的ApoEε4等位基因确定为LOAD发病易感基因[3] ApoE是载脂蛋白的重要一个类型，主要参与机体的脂代谢，是胆固醇通过通过血脑屏障从脑步清除的的重要载体[4]。它的功能缺陷会直接导致脂代谢的紊乱。ApoE共有3个等位基因：ε2、ε3和ε4，其中ε3频率最高，这3个等位基因不同组合可组成ApoE基因6中不同的基因型（ε2/2、ε2/3、 ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4）。在不同国家和不同种族人群中开展大量相关研究，均证实ApoEε4等位基因为LOAD的危险因素，增加携带者发病风险，提前发病年龄且呈剂量依赖性。在EOAD亦发现同样特点。然而，这一基因多态性不能解释所有的遗传易感性，约50% ApoEε4等位基因携带者并不发展为 LOAD，而近40% LOAD患者并不携带 ApoEε4等位基因。因此，寻求其他的易感基因，对于将来AD的基因诊断和治疗至关重要。

2聚集素基因（clusterin gene，CLU）

早在上世纪90年代，即有研究者提出CLU可能为潜在AD易感基因。clusterin 是脑内一种重要的糖蛋白，由神经元和星形细胞分泌，基因具有与APoE相似的生物学功能。随着分子遗传领域的发展，2009年欧洲两项大规模全基因组关联性研究均表明CLU基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与LOAD发病相关， 而且与ApoE不存在交互作用。SNP位点定位在rslll3600，这项结论在高加索人群和亚洲人群中都得到验证[5]。

3线粒体外膜转移酶40（translocase of outer mitochondrial membrane 40 homolog ，TOMM 40 ）

TOMM 40做为近几年阿尔兹海默易感基因研究的热点，在于它不仅可以较准确预测AD病例，还可以确定病症出现的年龄。有研究者通过研究发现，TOMM 40基因的携带连续T碱基的长度所形成的基因多态性对应的患者发病年龄有所不同[6]，TOMM 40基因多态性可增加AD的易感性。例如一个人若遗传到从他父母的携带着长T 的Tomm40和ApoEε3，那他患上AD的时间可能会是60岁。如果他们遗传的是一个短T形式的Tomm40，那么患老年痴呆症的年龄会推迟到70岁。如果他们从父母那里遗传的两个都是短T形式的Tomm40则意味着携带者可能将永远不会患AD。武田（Takeda）及合作伙伴Zinfandel制药在波士顿举行2013年阿尔茨海默氏症协会国际会议（AAIC）上公布了一项新研究的数据，透漏联合研发的关于阿尔兹海默症的生物标记物TOMM40研究进展顺利，正开发用于识别在未来5年内呈现AD的高风险个体。该生物标记物目前能够有70%～80%的概率正确预测阿尔兹海默症的病情发展。

4编码2型髓样细胞（triggering receptor expressed on myeloid cells TREM2）触发受体的基因

在2012年11月14日的《新英格兰医学》杂志上，科学家们发表了一项有关AD易感基因的新报告，该报告提示一种TREM2基因罕见变异型R47H参与了LOAD的病理过程。研究人员通过对2.5万余人的先关数据进行研究分析，发现了这一罕见变异与阿尔茨海默氏症高风险之间的联系[7]。诺丁汉大学人类基因组学和分子遗传学教授Kevin Morgan教授说："到目前为止看到与这一新突变相关的疾病风险是最大的。"

5磷脂酶D3（phospholipase D3，PLD3）

由华盛顿大学医学院的研究人员领导的一个研究小组，通过一项全基因组测序技术，确定PLD3的罕见突变可将个体生命后期形成阿尔茨海默氏症的风险提高2倍[8]。这项研究发表在2013年12月11日的《自然》（Nature）杂志上。在实验室开展的另一项研究表明PLD3是通过调控生成淀粉样蛋白的基因的活性，来影响阿尔茨海默氏症风险。

随着老年社会的到来，AD给个人、家庭和社会带来的影响也日渐突出。但是，临床上暂时没有行之有效的药物。临床证据表明：目前AD不可治愈，但是不代表其不可治疗。提前或发病初期进行干预治疗，是目前治疗阿尔兹海默最有效的措施。然而，AD起病隐蔽，大多患者到医院诊治时已经错失治疗的最佳时期，因此，明确其发病机理、探索早期高效诊断方法是应对 AD 的关键。研究阿尔茨海默病的遗传易感基因对于开展人群的预防、防止和延缓AD的发生具有重要意义。

参考文献：

[1]Harvey RJ， Skelton-Robinson M， Rossor MN. The prevalence and causes of dementia in people under the age of 65 years[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2003，74：1206-1209.

[2]CamPion D，Dumnachin C，Hannequin D，et al.Early-onset autosoma ldominant Alhzeimer disease： Prevalence，genetic heterogeneity and mutation spectrum[J].Am J Hum Genet，1999，65：664-670.

[3]Avramopoulos D.Genetics of Alzheimer disease： recent Advances[J] .Genome Med，2009，1：34.

[4]Kim J， Basak JM， Holtzmanl DM.The Role of Apolipoprotein E in Alzheimer"s Disease[J].Neuron，2009，63：287-303.

[5]Mengel-From J，Christensen K，McGue M，et al.Genetic variations in the CLU and PICALM genes are assoeiated with cognitive funetion in the oldest old[J].Neurobiol aging，2011，32（3）：554.e7-554.

[6]Richard J，Caselli MD，Amylou C，et al.Longitudinal Modeling of Cognitive Aging and the TOMM40 Effect[J].Alzheimers Dement，2012 November，8（6）：490-495.

[7]Thorlakur J，Hreinn S，Stacy S，et al.Variant TREM2as Risk Factor for Alzheimer"s Disease[J].The new engl and journal of medicine， 2013，368（2）：107-116.

[8]Carlos C，Celeste M，Sheng CJ，et al. Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer"s disease[J].Nature，2014，505（23）：550-554.編辑/许言