胰岛素样生长因子—I与错（牙合）畸形关系的研究进展

髁突软骨作为颅面部生长发育的调控中心之一，是颞下颌关节的重要生长位点，下颌骨的区域适应性生长位点，它不同于其他软骨，像鼻中隔软骨，骺生长板，股骨头软骨等被定义为继发软骨。其发育异常可引起下颌骨发育异常，从而引起颌面畸形。多项研究表明，在体外实验中，给髁突加载压力后，将刺激软骨细胞产生I型胶原和纤连蛋白产物，同时，压力也可使下颌髁突软骨细胞的增殖和基质合成发生变化。髁突软骨的生长受到了表达于软骨细胞多种生长因子和训节因子的作用，胰岛素样生长因子-1 （Insulinlike growth factor -I，IGF-I）与髁突软骨关系密切，是调节软骨细胞牛长的重要因子。本文就IGF-I与错（牙合）畸形的关系综述如下。

1

IGF-I概况

胰岛素样牛长因子（Insulin like growthfactor，IGF）家族主要包括IGFs（IGF-I和IGF-Ⅱ），IGF结合蛋白（IGFBP1，IGFBP2，IGFBP3，IGFBP4，IGFBP5，IGF-BP6），IGF受体（IGF-I R与IGF-ⅡR）。其中IGF-I在1957年被Salmon和Daughaday定性为生长激素的中间介质，主要通过负反馈机制调节其合成。在青春前期，IGF-I水平取决于生长激素水平，但在青春期，可直接由雄激素（睾丸素）刺激产生。随着研究的深入，很多学者了解到其在多个组织通过自分泌和旁分泌机制调节软骨细胞的增殖和分化。同时它可刺激不同细胞类型的增殖和分化，主由人肝细胞合成和分泌，对机体生长发育起着重要的调节作用。

2 髁突软骨概述

髁突软骨从组织学层次由其表面从上到下依次为：纤维层、生发层、成熟层及移行层。移行层作为由软骨转化为骨的中间区域，在整个软骨内成骨中起重要作用。在使用固定功能矫治器或咬合前导矫治器前伸大鼠下颌时，髁突软骨各层细胞面积均逐渐减小，预示着软骨内成骨过程的加速引起软骨细胞成熟和解体过程的加速。其中以生发层和移行层变化最为明显。就细胞学层次而言，细胞层次分类丰要取决于动物的种类，生长阶段，组织学方法和蛋白标记物等。根据I型和Ⅱ型胶原纤维的位置，将其分为四层：纤维层、增殖细胞层、软骨细胞层及肥厚细胞层。

3 IGF-I与髁突软骨的关系

3.1 促进髁突软骨细胞的增殖和抑制其凋亡

髁突作为下颌骨生长发育的中心，动物实验研究表明，IGF-I因子主要对出牛后的大鼠髁突软骨发挥调控作用，但IGF-I蛋白表达模式在新牛鼠及幼鼠是一样的，这表明IGF-I在颞下颌关节的生长中具有重要意义。在胚胎早期，下颌骨初形成时，IGF-I mRNA并不表达于下颌骨和Meckel软骨，它主要表达于下颌骨周围的间叶组织，咬肌和Mechel软骨的软骨膜。IGF-I在大多数组织的产后发育中是一个关键的调节者，主要通过促进细胞有丝分裂的发生，细胞移行、存活和自分泌机制进行。IGF-I对于髁突软骨细胞的作用主要表现为促进细胞的增殖和分化，抑制凋亡，并促进软骨基质的合成，稳定细胞型。IGF-I调节体细胞的增殖分化主要通过激活体内两个重要的细胞信号通路，MAPK通路和PI3K通路。江莉婷等研究发现，髁突软骨细胞的增殖和分化过程主要是IGF-I通过参与IGF-I R/PI3K/Akt/NF- KB，Ras/Raf/MAPK等复杂信号转导通路，intrgrin及TGF-B蛋白相互作用进行调控，Chen等也证实MAPK-ERK通路在髁突软骨细胞增殖分化起了重要作用，主要是将信号从细胞外传递到正常髁突细胞核内。抑制细胞的凋亡作用主要表现为抑凋亡因子Bcl-2的分布与IGF-I受体（IGF-I R）的表达分布重叠，主要分布在髁突增殖层及肥大层浅层，促凋亡因子Bax多分布在肥大层深层，此区域IGF-I R表达水平较低。

3.2 促进软骨细胞外基质的合成

李唐新等研究证实IGF-I可以促进软骨特异性蛋白多糖及胶原的合成，而作为蛋白多糖代谢中间产物的糖醛酸，IGF-I对其有促进作用，可以间接反映外基质中的蛋白多糖的含量。同时Mat sumoto等实验研究发现IGF-I可在转录水平调节Ⅱ型胶原的表达，激发细胞分泌细胞外基质，促进特异性蛋白多糖的代谢，调节细胞的新陈代谢。稳定软骨细胞表型，促进其分化。

4 IGF-I与骨性Ⅱ类错（牙合）畸形的关系

骨性Ⅱ类错矛合畸形是临床常见错牙合畸形，其病因机制可归结为上颌前突或下颌后缩。那么对于下颌后缩的患者，促进其下颌生长成了治疗骨性Ⅱ类错（牙合）的重中之重，而IGF-I作为髁突生长的标志性因子，其在下颌生长的过程中发挥了重要作用，髁突软骨作为初始软骨在胚胎发育的早期即出现，被认为具有相对独立的生长潜能，对功能因素相对敏感。Denise Hajjar等利用下颌助推装置来促进小鼠下颌的牛长，发现助推装置可以改变下颌的姿态，牛成了关节和肌肉的紧张区域并刺激髁突软骨区生长分子的表达和细胞的增殖和分化，并改变IGF-I和IGF-Ⅱ的表达模式，周征等也认为前伸下颌可以激活髁突软骨中的部分为表达或表达较弱的细胞，使其基因表达的效率增高。胡娴洁等将重组腺相关病毒介导胰岛素样生长因子-I注入大鼠颞下颌关节腔，发现下颌的高度和长度都有所增加，与Suzuki的研究发现相同，这为临床治疗下颌发育不足提供了新的思路。Mohamed等利用5年时间通过测量25例患者的下颌牛长量与IGF-I因子的关系，得出如果IGF-I读数呈现上升趋势，且平均在250μg/L以下时，其下颌临床预期生长量有2mm，如果IGF-I读数呈上升趋势，且平均在250μg/L以上，那么下颌的临床预期生长量将会达到5.5mm年长量，但如果IGF-I呈现下降趋势，其临床生长量将会少于2mm，然而这仅代表了人群生长的集中趋势，，每个患者都有其独特的生长曲线。Mohamed还发现在一些女性群体其IGF-I水平与下颌长度呈现负相关，其负相关的意义是，在IGF-I水平呈现下降趋势的女性，在IGF-I还为下降之前，下颌的牛长量显著减少。这一观点的提出，为临床治疗骨性下颌后缩，抓住最有利的治疗时机提供了参考。

5 IGF-I与骨性Ⅲ类错（牙合）的关系

骨性Ⅲ类错（牙合）畸形的病因主要为上颌后缩和下颌前突。骨性Ⅲ类错（牙合）畸形是以遗传因素为主导的多基因遗传病，而以下颌前突为主的骨性Ⅲ类错（牙合）畸形，下颌骨的生长与其关系密切，髁突软骨成骨作为下颌骨生长的重要方式，IGF-I因子为诊断髁突生长的指标之一，陈允嘉等研究发现，骨性Ⅲ类错（牙合）畸形与骨性I类错（牙合）畸形人相比，IGF-ImRNA的表达量明显升高，其主要原因可能为IGF-I通过调节T淋巴细胞表面的IGF-I R的表达来介导生长激素的促生长效应，曾有研究发现由垂体腺瘤引起的肢端肥大症所导致的下颌前突，内分泌检测其IGF-I水平有明显升高趋势。

综上所述，IGF-I与下颌骨生长关系密切，所以在临床正畸矫治过程中，要把握最佳矫治时机，以达到最有效地矫治效果。生长因子除了胰岛素样牛长因子外，还有转化因子一B，碱性成纤维生长因子，血管内皮细胞生长因子，结缔组织生长因子等，都对下颌骨及髁突的生长有重要作用，作为口腔正畸医师，通过检测目标生长因子的含量，精确地确定患者的生长发育期，以便利用其生长发育高峰期，促进或抑制患者下颌骨的生长，缓解骨性错（牙合）畸形的严重性，为临床正畸治疗带来事半功倍的效果。