复发性多软骨炎10例临床诊治分析

【摘 要】目的：探讨复发性多软骨炎临床特征，以便早期诊断和给予有效治疗。方法：收集山东省千佛山医院风湿免疫科2015年3月至2018年6月收治的复发性多软骨炎住院患者10例临床资料，进行回顾性分析，并进行相关文献复习。结果：10例患者中，男6例，女4例，年龄31～82岁。以耳廓软骨炎为首发症状者最多（3例），其次分别为鼻、关节、呼吸道、眼。整个病程中呼吸系统受累者最多（8例），其次分别为关节、耳廓、眼、鼻等。白细胞和中性粒细胞百分比升高者分别为4例、7例，血红蛋白降低者3例，血小板升高者3例，C-反应蛋白和红细胞沉降率升高者9例，ANA 1∶100阳性者2例，p-ANCA阳性者1例，结核菌素和T-SPOT检测阳性者1例，抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体阳性者1例。气管镜或胸部CT示气管壁增厚者4例。1例行鼻软骨活检病理证实。所有患者均给予糖皮质激素治疗，7例加用免疫抑制剂，甲氨蝶呤最多（7例），其次为环磷酰胺（6例）。经治疗7例病情稳定，3例病程中复发2～7次。结论：复发性多软骨炎是多系统受累的自身免疫性疾病，临床表现多样，首发症状不一，无特异性辅助检查，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有效。

【关键词】 复发性多软骨炎；临床表现；诊断

复发性多软骨炎（relapsing polychondritis，RP）是一种少见的、病理机制不明、多系统受累的自身免疫性疾病，以软骨和富含蛋白多糖的结缔组织反复性、渐进性炎症为特征，病变累及耳廓、关节、鼻、气道、眼、耳蜗和前庭、心血管、肾、神经等。目前，共有约1000例的RP临床报道，但1次超过100例的报道很少，缺乏大样本的人口队列研究，因此，RP的真正发病率和患病率尚未可知。笔者近3年共收治10例RP患者，现结合文献分析如下。

1 临床资料

回顾性分析2015年3月至2018年6月在山东省千佛山医院就诊的10例RP患者，诊断符合1976年McAdam标准和（或）1979年DAMIANI和LEVINE修订的RP分类标准。

2 结 果

2.1 一般情况 10例RP患者中，男6例，女4例，男女比例1.5∶1；发病年龄31～82岁，平均（53.10±14.22）岁；女性发病年龄31～60岁，平均（59.67±11.48）岁，男性发病年龄50～82岁，平均（43.25±13.07）岁，女性发病年龄小于男性。

2.2 临床表现 10例RP患者中，首发症状以耳廓软骨炎最多（3例），其次分别为鼻2例、关节2例、呼吸道2例、眼1例。发热7例，体温38.7～40 ℃。呼吸道症状8例，表现为咳嗽咳痰（7例）、声嘶（5例）、喘憋或呼吸困难（5例）、咽痛（10例）。关节受累7例，外周关节6例，为发作性、非对称性、游走性关节肿痛，无关节畸形；肋軟骨3例；腰骶部疼痛1例。耳廓受累6例，表现为红肿热痛，红斑结节，耳垂不累及，其中1例外耳道软骨受累，表现为鼓膜肿胀，外耳道流脓，引起传导性耳聋。眼受累3例，双眼或单眼充血、流泪。鼻受累3例，就诊时见鞍鼻畸形，询问病史得知早期表现为鼻梁红肿疼痛，鼻塞、流脓涕或反复鼻出血。内耳受累2例，1例为前庭受累，1例为感音性耳聋。皮肤受累2例，无特异性，分别表现为双下肢红色皮疹和足底脓疱。面神经受累1例，表现周围性面瘫。肾受累1例，主要是镜下血尿。

2.3 实验室检查 白细胞升高4例，中性粒细胞百分比升高7例，血红蛋白下降3例，血小板升高3例。C-反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）升高各9例，乳酸脱氢酶（LDH）升高3例。G、GM试验阳性各1例，T-SPOT和PPD阳性1例。ANA 1∶100阳性2例，抗Ro-52抗体和抗u1RNP抗体阳性各1例，p-ANCA阳性1例，A-TG和A-TPO均> 1000 IU·mL-11例，尿潜血阳性1例。1例行鼻中隔软骨活检+病理：软骨组织周围炎性细胞浸润伴坏死，普鲁士蓝染色示色素颗粒阳性。

2.4 影像学检查 7例行胸部CT检查，5例见气管、单侧或双侧主支气管管壁增厚；4例见肺间质病变；2例见声门下腔变窄。4例行纤维喉镜、气管支气管镜检查，1例声带及声门下增厚，声带活动减弱，声门挛缩；1例气管黏膜增厚、水肿；1例气管管壁软化、塌陷，气管黏膜瘢痕组织形成，管腔狭窄。1例行耳镜检查示鼓膜肿胀、表面血痂附着，鼓室有液平。1例行前庭功能检查示左侧水平半规管功能减弱。1例行鼻镜检查示鼻腔黏膜肿胀、糜烂，内见脓性分泌物。1例行眼球B超、光学相干断层扫描（OCT）检查示双眼球后壁增厚，脉络膜、视网膜水肿。1例行眼眶MRI，可见球后筋膜局部增厚。4例行心脏彩超检查，1例见左室舒张功能减低，1例见二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣轻度反流。

2.5 治疗方案和预后 治疗方案主要是糖皮质激素、免疫抑制剂及对症治疗。10例患者住院期间均处于疾病活动期，给予激素静脉滴注或口服治疗，2例行激素冲击治疗，其中1例突发视力下降，采用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠200 mg·d-1，连续3 d的方案，视力恢复；1例严重憋喘，血氧饱和度低，采用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg·d-1，连续3 d的方案，先后冲击2轮，并用呼吸机辅助通气，病情稳定。7例加用免疫抑制剂治疗，甲氨蝶呤使用频率最高（7例），其次为环磷酰胺（6例），维持阶段也用过硫唑嘌呤、来氟米特、他克莫司。1例难治性RP患者，激素撤减困难，加用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗。随访时间5～46个月，3例患者病情稳定已停药，4例病程中未复发，药物在逐渐减量，3例病程中复发2～7次，复发次数最多的2例因减停药物所致，1例因上呼吸道感染诱发。

3 讨 论

RP是一种少见病，各种族群均有分布，白种人多见，据统计，美国明尼苏达州罗切斯特的发病率为每百万人3.5人年[1]。RP的病因及发病机制尚不明确，可能是在遗传易感性的基础上由多种诱发因素刺激，CD4+T淋巴细胞、巨噬细胞等释放金属蛋白酶和组织蛋白酶，导致软骨结构和其他富含蛋白多糖组织的破坏[2]；另外在RP患者体内检测到抗胶原Ⅱ、Ⅸ、Ⅺ型自身抗体、抗matrlin-1和COMP抗体[3-5]，提示RP发病与自身免疫反应有关。

RP主要靶组织是软骨，耳、鼻、气道、关节是疾病的好发部位；与软骨基质含有相同抗原决定簇的结缔组织如眼、心、肾、血管、神经等也可累及。本病临床表现复杂，各器官受累频率不一。日本学者SHIMIZU等[6]报道239例RP患者，耳软骨膜炎最多（78%），其次分别为喉气管50%、眼46%、鼻39%、关节39%、听力损伤27%、皮肤14%、心血管7%；我国张海艇等[7]报道131例RP患者，呼吸系统受累最多（81.7%），其次分别为关节77.9%、鼻56.5%、耳廓54.2%、眼35.1%、内耳33.6%、皮肤10.7%、神经9.2%、肾脏1.5%。与国外报道相比，我国RP患者心血管受累报道罕见，神经、肾脏受累报道可见，呼吸系统为RP最常见表现[8-9]，可能与地域差异有关。本组患者中呼吸系统受累比例最高，其次分别为关节、耳廓、眼、鼻、内耳、皮肤、神经、肾。本组统计结果与以上有差异，可能与样本量少有关。本组患者以耳廓软骨炎为首发症状最多，为30%，其次分别为鼻20%、关节20%、呼吸道症状20%、眼10%，2例患者以发热起病。各个器官都有可能作为首发症状出现，以耳、鼻、呼吸道症状起病者易联想到RP诊断，以关节、发热起病者很难首先考虑RP诊断。本组以发热起病的患者，病初多误诊为感染，经多种抗生素治疗效果不佳，结合临床逐渐出现系统性损害，再排除肿瘤、血液系统疾病，最终诊断为RP。RP所致的发热与感染性发热不同，RP患者炎性指标升高不明显，降钙素原 ﹤ 0.5 μg·L-1，CRP、ESR轻度升高，真菌、病毒、寄生虫等检测均为阴性，反复血培养、分泌物培养阴性，抗感染治疗无效。RP的呼吸系统症状多由气道病变引起，CT见气管支气管弥漫性均匀性增厚，C形环后壁正常为RP气管的特征，与结缔组织相关性肺间质病一样，表现在下肺近胸膜处的间质病变。肺部感染主要为肺实质和间质的炎症。RP关节受累特点为发作性、非对称性、游走性关节肿痛。本组中以关节起病者，关节肿痛游走，病位无特异性，外周关节的透明软骨和中轴关节的弹性软骨及肋软骨均可累及，并无类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎等典型关节累及部位，关节X线正常或仅表现为关节间隙的狭窄而无骨质破坏，无类风湿关节炎的关节囊样破坏、骨质疏松、间隙变窄，无银屑病关节炎的指端溶骨性破坏、笔帽征，无OA的骨赘形成等征象。30%的RP患者合并RP相关性疾病[10]，包括自身免疫性疾病、风湿病、血管炎、恶性肿瘤（特别是恶性血液病），文献报道多达27%的RP患者伴有骨髓增生异常综合征[11-12]。本组患者合并结核、ANCA相关性血管炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎各1例。

RP的诊断主要基于临床表现，并结合血清学和影像学检查。研究表明，PET-CT有助于早期疾病識别与诊断、亚临床软骨炎检测、疾病活动度评估、针对性的活检定位，以及治疗反应监测。因此，在2个或多个软骨处是否存在对称的高18F-FDG摄取可能是诊断的新标准[13]。组织病理在临床诊断地位并不高，因其为有创性检查，且必须取软骨组织。耳廓软骨取活检最容易，但由于耳廓软骨炎有自愈性，常错失活检时期，所以临床很少耳软骨活检病理的证据。鼻软骨、气管软骨取活检难度大，也不易被患者接受。但在疾病早期、非典型的临床症状时，活检可能会对RP诊断有所贡献。

RP的治疗仍沿用糖皮质激素和免疫抑制剂为主的方案，难治性RP可加用生物制剂。对于气管狭窄或软骨塌陷引起呼吸困难者，尽早考虑行气管切开术、喉气管成形术。近年来，气道内支架置入术越来越多的用于气道狭窄的RP患者[14]。治疗方案根据受累脏器决定，单纯耳廓、鼻、关节红肿，可单用激素治疗；临床症状明显，有肾、神经、眼、心血管等血管炎损伤表现者，应及早加用免疫抑制剂；RP急性进展，如气道进行性狭窄，早期视力、听力减退，急性肾衰竭者，迅速予激素冲击，本组2例患者激素冲击治疗效果较好；规律应用激素、多种免疫抑制剂，病情仍进展，或激素撤减困难者，可加生物制剂，如肿瘤坏死因子-α拮抗剂、白细胞介素-1受体拮抗剂。耳、鼻软骨对激素敏感，但早期往往失于诊治，形成花椰菜耳、鞍鼻畸形；视力、听力减退及早激素冲击可以逆转；眼、气道、肾、心血管、神经受累者，要求激素、免疫抑制剂诱导和维持时间长，治疗过程中易复发或并发肺部感染，住院频率和天数明显增加，感染和气道狭窄还增加RP的死亡风险。本组1例患者激素减量困难，换用多种免疫抑制剂治疗，用药第2年并发肺部曲霉菌、肺炎孢子菌、细菌的混合感染，呼吸机辅助呼吸18 d加对症支持治疗，住院38 d病情稳定出院。RP另一致死原因为心血管并发症（主动脉瘤、主动脉夹层），本组2例患者有心脏彩超异常，但未见临床症状，考虑与高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病的基础疾病有关。本组中1例患者规律应用激素、免疫抑制剂，但未能阻止气道狭窄的进展，1年8个月时间气管前后径由21.4 mm狭窄至14 mm，左右径由17.73 mm狭窄至9 mm。RP尚无根治方法，临床医生除了做到对本病早期诊断、及早治疗，还应积极探索治疗RP的新型药物。

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收稿日期：2019-01-18；修回日期：2019-02-24