超声造影在肝细胞癌射频消融前后的应用价值

摘要：目的 评估超声造影（CEUS）在肝细胞癌（HCC）行射频消融（RFA）治疗前后的应用价值。方法 选取2011年4月～2012年4月于南京市鼓楼医院普外科行RFA治疗HCC患者共24例。术前及术后1个月所有患者常规行CEUS评估，术前计算病灶达峰时间（TTP）与峰值强度（PI），术后判断消融毁损程度。结果 肿瘤病灶TTP与血清血管内皮生长因子（VEGF）呈负相关，与肿瘤组织分化程度负相关。PI与肿瘤相关指标间无明显相关。术后6例患者行CEUS评估示病灶消融不全，与CT/MRI表现及治疗前后肿瘤指标改变相符。结论 CEUS是RFA治疗前后重要的影像评估手段。

关键词：超声造影；肝细胞癌；射频消融；时间强度曲线；血管内皮生长因子

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是全球第七大恶性肿瘤，也是第三位的肿瘤致死因素[1]。射频消融（Radiofrequency Ablation，RFA）是肝细胞的根治性治疗手段之一。美国肝病协会（AASLD）推荐其为单发直径≤5cm或者多发≤3个病灶，最大直径≤3 cm且合并有基础疾病的HCC的根治性治疗手段[2]。RFA术前肿瘤病灶精确的评估对于指导治疗方案具有重要的价值。术后对消融完全程度的评估也是治疗成功的关键。CT和MRI作为传统的肿瘤评价技术，有着重要的价值，但其具有价格昂贵、实时动态观测效果不佳的缺点。近年来，超声造影增强扫描技术（Contrast Enhanced Ultrasonography，CEUS）的出现，弥补了上述缺陷，使其能够从形态和功能两方面综合评估肿瘤的生物学特性[3]。目前认为，血管新生与肿瘤的进展、复发以及转移密切相关[4-7]。超声造影能够通过影像学手段动态实时评估肿瘤的血供情况。同时，亦有研究发现CEUS参数与肿瘤分化程度有关[8]。本研究旨在通过观察CEUS在RFA治疗前后的应用，评估其临床应用价值。

1资料与方法

1.1一般资料 2011年4月～2012年4月，符合本研究需要的24例新RFA治疗患者，包括19例男性患者和5例女性患者。24例患者平均年龄58岁（31～80岁）。入选条件：①临床或病理证实为HCC；②肿瘤大小符合米兰标准；③无全身转移；④无重要器官功能障碍。患者入院后常规检查增强CT或MRI、常规超声及CEUS、AFP、血清VEGF等。

1.2.仪器设备 射频消融采用美国cool-tip RF system（R&D，Vallylab）。术中常规行超声引导下肝脏肿瘤穿刺活检。常规超声及超声造影采用Philip公司IU22超声诊断仪，应用反向脉冲谐波显像技术，造影剂采用Bracco公司的Sonovue微泡。应用QLAB定量软件绘制时间强度曲线（Time Intensity Curve，TIC），计算病灶达峰时间（Time To Peak，TTP）与峰值强度（Peak Intensity，PI）。

1.3病灶评估 术前超声及CEUS评估内容包括肿瘤部位、数目、大小、回声特征以及TTP、PI。1个月后，所有患者均常规复查CEUS，同时结合肿瘤指标、增强CT或MRI判断病灶毁损程度。毁损程度分为完全毁损、部分毁损。完全毁损表现为病灶于整个动脉期无造影剂充填。部分毁损表现为毁损灶周边早期造影剂充填，且消退快于周围正常肝实质，呈"快进快退"表现[9]。结合其他影像手段与肿瘤指标前后改变，确定为复发后再次行RFA或其他治疗。1.4.统计学分析 所有统计分析均通过SPSS 17.0软件（SPSS，Chicago，IL，USA）实现。计量资料以平均值±标准差（x±s）表示，以t检验比较；计数资料以率表示，以χ2检验比较。相应变量间相关性作相关分析，以相关系数表示。P≤0.05时有统计学意义。

2结果

2.1 CEUS参数与肿瘤相关指标的关系 24例患者共35个病灶，病灶平均直径（2.90±1.09）cm（1.00～4.40 cm）。术前常规超声示29个病灶呈均质低回声，6个病灶呈均质高回声。13个病灶周边有明显声晕，22个病灶周边未见明显声晕。所有病灶行CEUS均提示病灶呈"快进快退"表现。病灶平均TTP为（21.11±6.23）s，平均PI为（12.10±3.64）s。术前TTP与血清VEGF负相关（相关系数为-0.660，P=0.003），与肿瘤分化程度负相关（相关系数为-0.573，P=0.013）。PI与VEGF、肿瘤分化程度之间相关性无统计学意义（相应统计值分别为P=0.212，P=0.764）。TTP、PI与甲胎蛋白、病灶大小之间相关性均无统计学意义。

2.2 CEUS在术后判断肿瘤复发中应用 术后18例患者CEUS示病灶毁损完全，病灶于动脉期及门脉期均无造影剂充填。6例患者病灶示周边残留，毁损灶周边于动脉期见造影剂充填，门脉期消退快于周围肝实质。与增强CT或MRI检查结果一致，符合消融不全表现。6例患者中5例患者术前AFP明显升高，1例轻度升高，术后1个月4例患者AFP仅稍有降低，1例轻度升高，1例显著升高。该6例患者均再次行RFA治疗。术后再次评估病灶毁损完全。

3讨论

RFA是除肝切除、肝移植之外，HCC的第三类根治性治疗手段。不同于另外两种治疗手段，RFA并未将肿瘤切除，而是将病灶原位灭活。因而术前、术后的评估尤为重要。术前对肿瘤生物学行为的准确判断对于指导个体化治疗方案的选择具有重要的参考价值，术后对肿瘤毁损程度的评估也是治疗成功的关键。

常规超声对HCC的评估较为局限，除可提供肿瘤的部位、大小、回声特征、彩色多普勒血流等信息外，尚不能评估病灶的血供、生物学特性。同时，对于射频消融治疗后病灶活性的评估亦具有一定的局限性。以往，增强CT或MRI多用于评估HCC的血供情况，以及RFA治疗后病灶的毁损程度。近来，CEUS的出现，为行RFA手术的HCC患者提供了新的评估手段。CEUS是一种声学造影手段，不同于增强CT或MRI，具有实时、动态等优点[3]。对于HCC的评估，除通过观察其"快进快退"的表现外，还可通过选择感兴趣点（Region of Interest，ROI），绘制TIC，评估TTP与PI。

有研究表明CEUS参数与微血管密度（MVD）、VEGF相关[10-11]。肿瘤血管新生是肿瘤进展、复发及转移的重要因素。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor VEGF）是肿瘤血管新生的重要因子，在HCC中高表达[7]。循环与组织中VEGF水平均与肿瘤血管新生有关。多种药物可作用于VEGF或其受体VEGFR，发挥抗血管新生作用[12]。另有研究表明，CEUS参数与肿瘤的Edmonson分级有关[8]。射频消融不同于手术，术中仅能通过穿刺活检取得病理，国内外报道其阳性率差异较大[13]。因而不能完全依赖病理结果评估肿瘤的恶性程度。本研究中，24例患者，仅19例患者术后病理明确提示HCC，阳性率79.17%。术前TTP与血清VEGF、肿瘤分化程度呈负相关，但PI与肿瘤指标之间并无相关性，与国内外研究类似，但较多的研究认为PI与血管新生较为密切[10-11]。因而CEUS参数可以作为术前评估肿瘤血供以及恶性程度的重要指标。根据本研究结果，对于术前TTP明显缩短的病灶，其血管新生亢进，且病灶趋向于低分化，因而预后较差，可以考虑辅助分子靶向治疗或其他治疗手段。目前，临床上尚无相应的研究报道。

除术前评估外，肿瘤术后毁损程度的评估亦十分重要。CEUS用于RFA术后毁损程度的评估尚未得到国际公认。同时，RFA术后CEUS评估的时机尚有争议。国外有研究证实，术后1月复查CEUS敏感性和特异性均较高，与增强CT或MRI相仿，且可排除消融术后短期内病灶周围气体的干扰以及病灶周边充血水肿带的影响[14]。本研究中所有患者术后均同时行CEUS与增强CT或MRI检查。CEUS评估RFA术后完全毁损的标准为病灶于动脉期及门脉期均无造影剂充填。本研究中，共有6例患者术后提示消融不全，与增强CT或MRI结果吻合，与治疗前后AFP变化一致。可见，CEUS用于RFA术后病灶毁损程度的评估完全可行。然而，超声具有主观性较强的特点，因而，对于超声医师的技术水平要求较高。随着技术的推广与普及，以及规范的操作训练，CEUS亦可以作为HCC行RFA治疗疗效评估的重要手段。

4结论

CEUS是HCC行RFA术前评估的重要手段，同时能作为RFA术后判断病灶毁损程度的可靠指标。

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编辑/肖慧