甘草黄酮类活性成分抗肿瘤研究

摘要：肿瘤仍是当今世界危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。近年来，由于分子肿瘤学和分子药理学的不断发展，加速了新型抗肿瘤药物的研发。目前，寻找高效低毒的新型抗肿瘤药物仍是医务工作者的主要研究方向。本文分析了抗肿瘤药物近年来的研究进展和趋势，特别对分子靶向抗肿瘤药物、生物标志物在抗肿瘤药物治疗中的应用。本文综述甘草黄酮类活性成分在不同肿瘤的关系及表达情况。

关键词：甘草素；异甘草素；抗肿瘤

1甘草黄酮类活性成分的结构与功能

甘草黄酮类活性成分为依赖于异甘草素的细胞表面黏附分子，是细胞间黏连（adherens junction，AJ）的主要结构成分。甘草黄酮类活性成分的主要功能：①细胞粘附：甘草黄酮类活性成分具有保持上皮结构相互黏合的作用。②细胞分化：甘草黄酮类活性成分参与神经细胞的选择。③细胞凋亡、增殖和迁移：在很多癌细胞中，甘草黄酮类活性成分表达的减少或者消失，是肿瘤侵袭和转移的标志。④细胞的创伤修复。⑤基因激活及信号传导。在肿瘤形成过程中，甘草黄酮类活性成分的表达有助于上皮细胞向间质细胞转化，促进血管的形成，使肿瘤更具侵袭性，更易转移。

经过几十年的研究，尽管分子肿瘤学、分子药理学等学科的发展，以及高通量筛选、组合化学、基因工程等技术的应用加速了药物开发进程。近年来，随着对化疗药物作用机理研究的深入及药物合成提取技术的提高，许多新的抗肿瘤靶点和与之对应的抗肿瘤药物不断被研究出来并应用于临床。总体上看，抗肿瘤药物的研究呈现出以下基本格局：①分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效；②疗效、不良反应和预后的预测指标正由临床标志向生物学标志发展；③传统化疗仍在肿瘤的内科治疗中发挥着重要作用，抗肿瘤药物与新的治疗方案、方式共同发展；④基于循证医学的个性化治疗得到重视。

2甘草黄酮类活性成分药物

甘草黄酮类活性成分治疗针对肿瘤异常的信号通路，具有高选择性、低毒性和高治疗指数，可长期用药，从而有可能使恶性肿瘤转化为"慢性病"。分子靶向药物已经成为抗肿瘤新药研发的主要方向，按照来源与制备技术，可分为以下几类。

2.1甘草察尔酮类药物 根据其结构，抗肿瘤单克隆抗体类可以分为抗肿瘤单克隆抗体药物和抗肿瘤单克隆抗体偶联物。其中抗肿瘤单克隆抗体药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原抗体反应导致细胞死亡，如Rituximab、Trastuzumab、Alemtuzumab、Cetuximab、Bevacizumab、Panitu-mumab等。抗肿瘤单克隆抗体偶联物，又称免疫偶联物（immunoconjugate），由单抗与"攻击"肿瘤的成分（化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等）两部分偶联构成。

2.2异甘草素药物 此类药物的研究通常以与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶（蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓朴异构酶等）为靶点，筛选选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的小分子化合物。单一激酶靶点的抗肿瘤小分子化合物类药物是抗肿瘤小分子化合物类药物临床应用最早、最成功的例子，如酪氨酸激酶抑制剂Imatinibmesylate、Gefitinib和Erlotinib等。但是，单一靶点的小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性。大多数实体肿瘤都是多靶点、多环节的调控过程，阻断一个受体或靶位不一定能阻断所有细胞信号转导。多激酶靶点药物简化了治疗程序，代表了肿瘤靶向治疗药物新的发展方向。

2.3作用于特定分子靶点的天然来源药物 利用特定模型和检测方法进行筛选，从天然来源的样品中发现并分离提纯获得的活性物质。植物产物、微生物产物、海洋生物产物均是筛选发现抗肿瘤新药的丰富资源。从已上市的分子靶向药物来看，主要是前两类，即单克隆抗体和小分子化合物，其中单抗类靶向药物常用的有Herceptin（贺赛汀）、Rituximab（美罗华）、IMC-C225（Erbitux）、CTLA-4（Ipilimumab）和Avastin等；异甘草素药物常用的有Glivec（STI571，格列卫）、ZD1839（Iressa）、OSI774（Tarceva）等。

除了分子靶向药物本身外，用于肿瘤靶向治疗的药物载体的研究也不断进步，包括脂质体、纳米粒、微乳和聚合物胶囊等。

2.4生物标志物 生物标志物（biomarker）一般是指可供客观测定和评价的普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学进程。

生物标志物应包含两个特征，①可客观测量的，②可作为对人体某一过程的评价。按照这一概念，广义来讲，生物标志物可以是解剖学的、组织学的、影像学的、基因的、mRNA的、蛋白质的、代谢物的等等。一般狭义上的生物标志物，多指从人体组织所发掘的材料。

肿瘤标志物是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和（或）升高的，目前尚无能用于肿瘤预警和早诊的标志物。因此，运用不同策略寻找能用于临床的肿瘤标志物，是肿瘤转化研究的重要领域。

3 结论

甘草黄酮类活性成分与肿瘤的发生、发展有着密切的联系，甘草黄酮类活性成分作为细胞黏附分子钙黏附蛋白家族成员之一，在人类癌细胞中表达上调。在某些上皮来源的肿瘤细胞发生EMT时，有甘草黄酮类活性成分的异常表达，其上调确切机制还有待进一步研究。在肿瘤细胞的EMT进程中检测甘草黄酮类活性成分及其它关键分子在肿瘤中的表达情况，可作为临床中筛选高危患者复发以及预后的标志物，阻断EMT的发生与发展可以有效的控制肿瘤的复发和转移，对指导临床分期以及评价患者预后有重要的意义[1-6]。

参考文献：

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[4]张明发，沈雅琴.甘草及其提取物对呼吸系统的药理作用[J].现代药物与临床，2013（04）.

[5]李晓红，齐云，蔡润兰，等.甘草总皂苷抗炎作用机制研究[J].中国实验方剂学杂志，2013（05）.

[6]李晓冰，何小鹃，刘彪，等.甘草多糖对H22荷瘤小鼠的免疫调节作用[J].中西医结合学报，2013（04）.编辑/孙杰