Her—2在胃癌组织中的表达及其意义

摘要：目的 探讨Her-2蛋白在胃腺癌组织中的表达及其与胃腺癌各临床病理参数之间的相关性。方法 应用免疫组化法检测88例胃腺癌组织中Her-2表达状态，并采用χ2检验进行数据分析。结果 胃腺癌组织中Her-2蛋白阳性表达率为43.18% （38/88） ，Her-2蛋白表达与胃腺癌患者的性别、年龄、肿瘤部位、浸润深度无相关性（P>0.05），而与肿瘤分化程度及区域淋巴结转移有相关性 （P<0.05）。结论 Her-2可以作为评估胃癌发展及预后的指标，并为曲妥珠单抗在Her-2过表达的胃腺癌中的临床应用提供理论依据。

关键词：Her-2；胃癌；免疫组化；曲妥珠单抗

胃癌占恶性肿瘤死亡率第2位，严重威胁人类健康。手术治疗是已知的可完全治愈的疗法，但仍有多数患者在病灶完全切除后出现复发，即使再联合放化疗，5年生存率仍低至20%～30%。更不幸的是，有约65%的胃癌患者在发现时就已达到中晚期[1]，预后差。近年来，随着肿瘤分子生物学的发展，开展胃癌的靶向治疗已势在必行，人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）正是近来的研究热点之一。本文通过免疫组化法检测88例胃腺癌组织中的Her-2蛋白表达，探讨其与患者各临床参数间的相关性，为胃癌的发展、预后及治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 病例材料收集2013年1月～2014年2月重庆医科大学附属第一医院胃癌手术病例88例，男性61例，女性27例，比例约为2.26：1，年龄28～86岁，中位年龄60.5岁，其中60岁以下41例，60岁及以上47例。因纳入研究的病例数不大，将病例中肿瘤分化程度分为低分化（42例）、中高分化（46例）两组。将肿瘤浸润深度分为浸润深度未及浆膜层组（31例）、浸润深度至浆膜及以外组（57例）。有淋巴结转移53例， 无淋巴结转移35例。Her-2（-及1+）为50例，Her-2（2+及3+）为38例。所有病例临床病历资料完整，术后病理证实均为胃腺癌。所有患者术前均未接受过放化疗及免疫治疗，无严重基础疾病或合并其他肿瘤。

1.2方法

1.2.1免疫组化方法 采用免疫组化法对胃癌组织进行染色处理，染色所用的一抗、染色试剂盒、底物显色剂等均购自同一公司，操作过程均按公司给出的说明书进行。

1.2.2 Her-2免疫组化结果判定标准 参照Hoffmann等[2]针对胃癌Her-2表达的评分标准：对于中等到高强度的"U"型（基底侧膜、侧膜）不完全肿瘤细胞着色仍可判定为阳性，具体判定标准如下：①无反应或<10%的肿瘤细胞膜着色（-）；②≥10%肿瘤细胞出现微弱的、部分膜染色（1+）；③≥10%肿瘤细胞有弱到中度的"U"型或完全性膜染色（2+）；④≥10%肿瘤细胞"U"型或完全性膜强染色（3+）。本研究视-及1+为阴性，2+及3+为阳性[3]。

1.2.3统计学分析 采用SPSS 16.0软件进行数据分析，采用两个（或多个）样本率比较的χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1胃腺癌组织中Her-2的表达 Her-2在胃腺癌组织中的阳性信号为细胞膜棕黄色或棕褐色染色（图1）。88例胃腺癌组织中Her-2阳性表达率为43.18%（38/88）。

a） Her-2（-） b） Her-2（1+）

c） Her-2（2+） d） Her-2（3+）

图1 胃癌组织中Her-2的表达（免疫组化法×20）

2.2 Her-2蛋白表达与胃腺癌临床参数间的关系（表1）：所有病例中，男、女患者Her-2表达阳性分别为25例、13例，差异无统计学意义（P>0.05）。年龄≥60岁者Her-2阳性24例，<60岁者Her-2阳性14例，差异无统计学意义（P>0.05）。肿瘤部位分为贲门胃底、胃体、胃角、胃窦四组，Her-2表达阳性的例数分别为13例、6例、9例、10例，四者差异无统计学意义（P>0.05）。中、高分化Her-2表达阳性26例（高分化0例）（阳性表达率56.52%），低分化Her-2表达阳性12例（阳性表达率28. 57%），两者差异有统计学意义（P<0.05）。浸润深度未及浆膜层组Her-2表达阳性13例，浆膜及以外组Her-2表达阳性25例，差异无统计学意义（P>0.05）。有区域淋巴结转移者Her-2表达阳性28例（阳性表达率52.83%），无区域淋巴结转移者Her-2表达阳性10例（阳性表达率28.57%），差异有统计学意义（P<0.05）。因此，结果表明：胃腺癌组织中Her-2过表达与年龄、性别、肿瘤部位、浸润深度无关，而与肿瘤分化程度及区域淋巴结转移有关。提示Her-2的高表达对胃腺癌的分化程度、淋巴结转移有一定的参考意义。

3 讨论

Her-2基因，定位于17q21，是表皮生长因子家族的第二个成员，编码相对分子质量为185KD的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性，Her-2通过自身形成同源二聚体或与家族其他成员形成异源二聚体后，在胞外配体区与其配体相互作用，开启一系列细胞内信号转导，调节细胞生长、增殖与凋亡。Her-2基因是一种原癌基因，正常情况下编码的蛋白仅在极少数组织内低水平表达，但可以在某些刺激因素作用下被激活，而过度表达，可见于多种人类恶性肿瘤组织中，并可能对这些肿瘤的发生、浸润、转移等起着重要作用。

文献报道胃癌中Her-2基因的过表达率为7%～53.4%[4-6]，本研究结果显示胃癌Her-2过表达率为43.18%，在文献报道范围内。He C等[6]研究发现，Her-2阳性表达与患者性别、年龄及肿瘤部位无关，而肠型胃癌和分化良好的胃癌的Her-2阳性表达率明显高于弥漫型/混合型和分化差的胃癌（28.57%vs13.43%，P<0.05；37.25%vs11.64%，P<0.001），本研究显示Her-2蛋白过表达与患者性别、年龄及肿瘤部位、浸润深度无关（P>0.05），但与胃腺癌的分化程度相关，低分化腺癌阳性表达率（ 28.57%）明显低于高、中分化腺癌阳性表达率（ 56.52%）（P<0.05），两研究结果基本一致。本研究还显示有区域淋巴结转移的阳性表达率（ 52.83%） 明显高于无区域淋巴结转移者的阳性表达率（ 28.57%）（P<0.05），这提示Her-2与区域淋巴结的转移有密切关系，但转移淋巴结中Her-2表达的情况与对应病例的胃癌组织中的Her-2表达是否一致呢？有研究[7]发现转移淋巴结中的Her-2阳性表达与原发灶并不一致，排除免疫组化法检测使用的抗体批次不同等人为因素后，这一结论可以通过胃癌的高度异质性这一论点来支持。那么，对于原发灶和转移淋巴结中Her-2表达不一致的患者来说，原发灶Her-2阴性，而转移淋巴结Her-2表达阳性的患者是否适用于分子靶向治疗呢？而又有研究显示，原发灶和转移淋巴结中Her-2表达一致，既然这样，针对那些获取原发灶有困难的情况下，我们是不是就可以用转移淋巴结替代原发灶来检测Her-2状态呢？看来，我们的探索仍然任重而道远。

曲妥珠单抗（trastuzumab），是一种选择性作用于Her-2蛋白的人源化单抗，通过封闭Her-2信号转导通路而抑制肿瘤细胞生长。2009年美国临床肿瘤协会（ASCO）公布了Bang等国际多中心的前瞻性、随机对照试验即ToGA 临床研究结果，即在标准化疗方案中添加曲妥珠单抗，可以显著延长Her-2 阳性的晚期胃癌患者的中位生存时间及无进展生存期。因此，随着对Her-2靶向药物的进一步研究，曲妥珠单抗等靶向药物联合手术及放化疗可能成为胃癌患者的一种新选择。

由于研究条件有限，我们并未针对Her-2（2+）病例进一步行荧光原位杂交法检测，未探讨Her-2与肿瘤的大小、TNM分期、Lauren分型等其他临床参数的相关性，造成研究结果的局限性，期待更精细、更大样本的研究。

参考文献：

[1]Meza-Junco J，Sawyer MB.Metastatic gastric cancer-focus on targeted therapies[J].Biologics，2012，6：137-146.

[2]Hofmann M，Stoss O，Shi D，et al.Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer：results from a validation study[J].Histopathology，2008，52（7）：797-805.

[3]Fan XS，Chen JY，Li CF，et al.Differences in HER2 over-expression between proximal and distal gastric cancers in the Chinese population[J].World journal of gastroenterology：WJG，2013，19（21）：3316-3323.

[4]Tanner M，Hollmen M，Junttila TT，et al.Amplification of HER-2 in gastric carcinoma： association with Topoisomerase IIα gene amplification，intestinal type，poor prognosis and sensitivity to trastuzumab[J].Annals of Oncology，2005，16（2）：273-278.

[5]Marx AH，Tharun L，Muth J，et al.HER amplification is highly homogenous in gastric cancer [J].Human pathology，2009，40（6）：769-777.

[6]He C，Bian XY，Ni XZ，et al.Correlation of human epidermal growth factor receptor 2 expression with clinicopathological characteristics and prognosis in gastric cancer[J].World journal of gastroenterology：WJG，2013，19（14）：2171-2178.

[7]Kim MA，Lee HJ，Yang HK，et al.Heterogeneous amplification of ERBB2 in primary lesions is responsible for the discordant ERBB2 status of primary and metastatic lesions in gastric carcinoma[J].Histopathology，2011，59（5）：822-831編辑/哈涛