原发性肝癌的诊断与治疗

原发性肝癌( primary hepatic carcinoma)目前是严重危害人类生命健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率呈逐年升高的趋势，发病率位居恶性肿瘤第3位，死亡率居第2位，可发生在任何年龄，男性多于女性，我国男女之比为（3～4）:1,年龄以40～55岁为主，恶性程度高，预后差。据世界卫生组织2005年全球肿瘤统计分析表明，目前每年新患肝癌人数为62.6万，死亡59.8万人，我国肝癌占全世界40%～55%，诊治形势十分严峻。我国目前对肝癌的基础理论和病因研究都取得了较大的成绩，肝癌诊治有了较大进展，现简述如下。

1 病因

1.1 肝炎病毒感染 肝癌高发区常为肝炎高发区，肝癌病人中40％有肝炎史。乙肝病毒和丙肝病毒感染与肝癌的发生有密切关系。肝炎与肝癌二者地理分布接近，HBV携带者肝癌发病高于正常人群，肝癌家系中HBV呈聚集现象，肝癌病人中有HBV-DNA整合，分子生物学研究提示：HBV-DNA整合可激活癌基因，并使抑癌基因突变如p53。

1.2 黄曲霉毒素摄入 动物试验表明，小量黄曲霉毒素可导致肝损害，大量可诱发动物肝癌，我国主要粮食黄曲霉污染分布图与肝癌分布趋势基本相同，提示黄曲霉毒素是肝癌的重要致癌因素之一。

1.3 化学物质 如亚硝胺可诱发动物肝癌，亚硝胺富含于腌制食物中和农药中的有机氯杀虫剂及其它化学物。

1.4 其它因素 尚有饮水污染、吸烟、饮酒、寄生虫、性激素、放射性钍、遗传因素等。

目前认为肝癌是多因素协同作用，经多个阶段发展而成，而且不同地区肝癌的病因亦有不同。

2 病理

原发性肝癌的大体类型可分三型：结节型、巨块型、弥漫型，其中以结节型最为常见，可为单个或大小不等多个结节散在肝内，与周围组织分界不清，且多伴有肝硬变。巨块型一般直径超过10 cm，常为单发癌块，也可由许多密集的结节融合而成。弥漫型较少见，癌结节很小，呈灰白色，与肝硬变不易区别，病情发展快，预后极差。70年代以后，由于对肝癌的早期诊断和手术治疗水平的明显提高，又增加了小肝癌型，是指单个癌结节直径在5 cm以下，或两个癌结节体积总和小于5 cm者。现在新的分类为：微小肝癌(直径≤2 cm)，小肝癌(>2 cm,≤5 cm)，大肝癌(>5 cm,≤10 cm)，巨大肝癌(>10 cm)。

原发性肝癌按组织学分型可分为：肝细胞型、胆管细胞型、混合型，以肝细胞型最多见，我国此类型约占90%，胆管细胞癌约占5%，癌组织源于肝内胆管。

原发性肝癌多发生肝内转移。肝细胞癌在发展过程中易侵入门静脉分支并形成门静脉癌栓，引起肝内播散，也可侵入肝静脉，继而播散至全身，以肺转移最多见。也可直接侵犯膈肌或癌细胞脱落植入腹腔。

3 临床表现

原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状，一旦出现症状和体征，多属于中、晚期。有临床症状的肝癌患者，如不治疗，自然病程大约3～6个月。

3.1 肝区疼痛 多为持续性隐痛、钝痛或胀痛以夜间和劳累后加重，疼痛系癌肿迅速生长使肝包膜紧张所致。肝区疼痛部位与病变部位有密切关系。如病变位于右叶，表现为右上腹和右季肋区疼痛，位于左肝则常表现为胃痛，位于膈顶的肿瘤，疼痛可牵扯至右肩或后背部。后期可出现肝区剧痛。

3.2 肝肿大 为中、晚期肝癌最常见的体征。有不少病人是因为自己偶然扪及肝肿大或肝区肿块而成为肝癌的首发症状。肝肿大呈进行性，质地硬，边缘不规则，表面凸凹不平呈大小结节或巨块。

3.3 全身和消化道症状 表现为乏力、消瘦、食欲减退、腹胀等，部分病人可伴有恶心、呕吐、发热、腹泻等。晚期可出现贫血、黄疸、腹水、下肢浮肿、皮下出血及恶病质等。

3.4 肝癌伴随综合征 可有低血糖、红细胞增多、高血钙、高血脂、血小板增多等。

3.5 并发症 多为晚期表现，可成为病人病情急剧恶化或死亡的主要原因。

3.5.1 肝昏迷 常为终末期表现。肝硬化、肿瘤或肿瘤癌栓引起的肝功能衰竭、门脉高压为其病变基础，上消化道出血、电解质紊乱、利尿剂过量应用、放腹水常为诱发因素。可反复发作，预后较差。

3.5.2 上消化道出血 多为肝硬变或门静脉癌栓引起门静脉高压症所致的食管胃底曲张静脉破裂出血，除可引起休克外，较易诱发或加重肝昏迷。

3.5.3 癌肿破裂出血 多因肿瘤迅速增大破溃引起，也可由肿瘤坏死、挤压或外伤所致。肝包膜下破裂表现为肝区突发剧痛、肝脏体积迅速增大，肝区叩痛。窦性破裂则表现为急腹症和休克。经腹腔穿刺结合B超或CT可以明确诊断，大部分病人在短期内死亡。如有手术探查条件，应争取手术切除，对无法或不宜切除者可行破裂修补、肝动脉结扎术等。

4 诊断

肝癌出现了典型症状，诊断并不困难，但往往已属中、晚期。普查是早期发现肝癌的主要途径，甲胎蛋白（AFP）和B超是目前肝癌早期发现的最敏感、方便且经济的监测手段。为使肝癌病人能够得到早期诊断，应强调不受注意的早期症状，如偶然发现上腹部有肿块，右上腹突然剧痛而未能证实为胆道疾病，右肩痛，较固定的进行性肝痛，不明原因的肝脏突然肿大伴有低热、腹泻，过去有肝病突然出现不寻常的肝肿大、消瘦、乏力、纳差而无肝病活动证据等。

4.1 原发性肝癌的定性诊断

4.1.1 血清甲胎蛋白( alphafetoprotein, AFP)测定

是定性诊断的常用方法，阳性率约70％。60年代末应用于临床，至今被认为肝癌最好的标记物，70年代用于自然人群与肝癌高危人群普查，在症状出现前6～12个月作出诊断，可反映病情动态变化和评估疗效，也可以检查出根治切除术后亚临床期复发与转移。如AFP对流免疫电泳持续阳性或定量>500 μg/L，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤等，应考虑原发性肝癌。尽管AFP对原发性肝癌的诊断具有较高的敏感性和特异性，但仍有大约40%的早期肝癌和15%～20%的晚期肝癌患者呈阴性。另外，有个别的肝脏良性占位性疾病患者可见甲胎蛋白水平升高。

近年来，肿瘤标记已从定性诊断向预后预测拓展，从蛋白质水平向分子水平探索。研究表明，肝癌AFP基因的激活可能与抑癌基因p53突变和癌基因c-myc、c-fos等激活有关。尽管在肝癌等多种疾病中血清AFP均可升高，但各种疾病血清AFP的糖链结构不同。近有报道认为如结合型异质体的含量大于等于20%，其术后复发率高。此外，关于AFP-mRNA的研究表明：AFP-mRNA是部分肝癌患者AFP基因表达停留在转录水平的产物，认为外周血AFP-mRNA的阳性表达是预示肝癌发生肝内外转移的重要标志，AFP-mRNA阳性者肝内外转移发生率高，缓解期短，生存率低。

4.1.2 α-L-岩藻糖苷酶(alpha-L-fucosidase, AFU )测定AFU在原发性肝癌患者血清中活性明显升高，其阳性率为81% ，该酶与AFP联合检测有助于肝癌的早期诊断。多数研究表明，作为原发性肝癌标志物的AFU在敏感性和特异性方面与AFP相近，但AFU与AFP在诊断肝癌时有很大的互补性，且AFU活性与肿瘤大小无关，这对于AFP阴性的肝癌患者的诊断更具有意义。

4.1.3 多种肿瘤标志物联合检测AFP、AFU及谷氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶(GPDA)的联合检测可使诊断的敏感性有较大提高，但特异性明显降低。

此外， γ-谷氨酰转肽酶同工酶2，酸性同工铁蛋白的增高也有一定的诊断价值。

4.2 原发性肝癌的影像学诊断

4.2.1 B超 是目前有较好定位价值的非侵入性检查方法，被认为是普查和随诊的首选方法，敏感性达90%以上，而特异性则为50%～70%。它可显示肿瘤的大小、形态、部位以及肝静脉或门静脉有无癌栓等。近年来，新型超声造影剂已可通过周围静脉注入，可使原发性肝癌组织内回声快速增强，并出现动脉型血流信号，可以进一步提高原发性肝癌病灶的检出率及诊断的准确性。彩色多普勒血流成像(DCFI)是近年发展起来的一种新技术，能很好地显示肝脏或肿瘤内的血流情况，与实时超声检查合用则更佳。

4.2.2 CT CT检查在肝癌诊断中应用日益广泛，现已成为肝癌诊断的常规项目。可检出直径约2 cm左右的早期肝癌，诊断符合率可达90%以上，CT能明确显示肿瘤的位置、数目、大小及周围脏器和重要血管的关系，对判断能否手术切除价值较大。

于肠系膜上动脉或脾动脉注造影剂行CT扫描，正常肝组织明显增强，而肿瘤区不增强或轻微增强而表现为低密度，有助于检测肝内微小肿瘤（<1.5 cm)。碘油CT，经肝动脉注射碘油3～4周后所做的CT血管成像，能发现直径0.5 cm的原发性肝癌病灶，又有治疗目的； 多排螺旋CT能检出直径小于1 cm的微小肝癌。

4.2.3 磁共振成像(MRI)检查 MRI对于直径大于2 cm的原发性肝癌的检出率为97.5% ,对于2 cm以下者为33.3%。

4.2.4 选择性肝动脉造影 由于B超、CT、MRI及放射性核素显像等无创性检查手段的应用，选择性肝动脉造影目前主要应用于肝脏良恶性肿瘤的鉴别诊断或肝动脉栓塞治疗前的术前检查。

4.2.5 放射性核素肝扫描 它能显示直径3 cm的病变。单光子发射计算机断层扫描及正电子发射计算机断层扫描三维显像技术的开发使其分辨率显著提高。

4.2.6 其它如细针穿刺细胞学检查等，亦可用于原发性肝癌的诊断，但有发生针道转移、出血、胆瘘等危险。

5 鉴别诊断

5.1 继发性肝癌 肝脏是转移性肿瘤好发器官，常由胃癌、结肠癌、乳腺癌转移而来。多有原发病灶的相应症状，AFP检测一般为阴性，主要的鉴别方法是检查肝脏以外器官有无原发肿瘤病灶。

5.2 肝硬变 肝硬变病人多有肝炎病史，早期肝稍大，后期可萎缩变硬，有肝硬变的体征表现，如肝掌、蜘蛛痣、脾肿大、食管胃底静脉曲张，AFP为阴性或低浓度阳性，B超检查、CT或肝动脉造影等有助于鉴别诊断。

5.3 肝血管瘤 是一种较为常见的肝脏良性肿瘤，女性多见，病程较长，发展缓慢，B超、CT或MRI均可显示肝血管瘤影像。

6 治疗

以肝切除术为代表的外科治疗仍是肝癌首选治疗方法，但肝癌的发病十分隐匿，临床上仅有不到30%的病人就诊时可获得手术治疗的机会，原发性肝癌的外科治疗已经发展为以手术治疗为主的较完善的综合治疗体系。其目的是：（1）使部分不可手术切除患者获得再次手术治疗的机会；（2）对手术治疗以后患者进行处理,尽可能降低或减少患者复发和转移的机会；（3）对不可手术治疗患者或手术以后复发患者进行治疗，以改善病人的生存质量，延长病人生存时间。原发性肝癌的常见治疗方法包括手术、放疗、化疗、中医中药和免疫疗法等。综合治疗不是多种方法的简单叠加，综合不当，疗效可能适得其反，应掌握两个基本原则：（1）注意各种治疗方法的互补；（2）避免疗效的拮抗或副作用的叠加。早期诊断，早期治疗，根据不同病情进行综合治疗，是提高疗效的关键，而早期手术切除是最有效的治疗方法。

6.1 手术治疗

6.1.1 手术切除 手术切除为早、中期原发性肝癌的传统治疗方法和最有效的治疗手段［1］。适用于癌肿局限，无严重肝硬变，肝功能代偿良好，癌肿未侵犯第一、第二肝门及下腔静脉者。有明显黄疸、腹水、下肢浮肿、远处转移、全身衰竭等晚期症状者为手术禁忌证。根据病人全身情况、肝硬变程度、肿瘤大小和部位及肝功能代偿情况可采用根治性局部肝切除术、肝段切除、肝叶切除、半肝切除或肝三叶切除。如肝癌局限于一个肝叶内，可做肝叶切除；已累及一叶或刚及邻近肝叶者，可做半肝切除；如已累及半肝，不伴有肝硬变者，可做肝三叶切除；如肿瘤位于肝边缘区或瘤体较小，可根据肝硬变情况选用肝段切除、次肝段切除或局部切除。肝脏组织正常时，可以切除70%～80%的肝组织而不影响肝脏的功能，但对肝硬变者，肝切除量不宜超过全肝的50%，对剩余的肝脏一时难以耐受切除的，也有采用患侧门静脉支栓塞的办法以诱导余肝增大后，再行手术治疗者。近年来对伴有肝硬变的小肝癌多采用根治性局部肝切除术，即距肿瘤2 cm以外切肝，效果满意。

由于局部治疗和综合治疗的发展，二期切除已成为中晚期不能切除肝癌治疗的另一种模式，可通过多种疗法如肝动脉结扎、肝动脉栓塞、经皮肝动脉栓塞化疗（TACE）、放疗等使肿瘤缩小，约10%原来不能切除的肝癌患者获得切除的机会，达到二期切除的目的。对术后复发者，只要病人全身情况允许，肿瘤较小而局限，也可以进行再手术切除。

6.1.2 姑息性处理 对无法根治者，根据具体情况，可采用：

6.1.2.1 瘤内注射无水酒精 主要适应证是直径≤3 cm的单结节性肝癌，或数量≤3个、最大结节≤3 cm的多结节性小肝癌，但对大肝癌则难以根治，肿瘤越大，疗效越差。严重的凝血功能障碍是主要禁忌证。

6.1.2.2 射频消融治疗其方法是在超声引导下经皮穿刺将电极针插入肝癌结节内，在电子计算机控制下发射高频射波产生热量，快速杀死局部细胞。一次可使5 cm范围内的癌组织凝固坏死，若延长治疗时间，坏死区域还可扩大，一般适用于瘤体直径小于3 cm，癌结节数目少于3个的肝癌，是治疗肝脏小肿瘤新的有效方法之一，但治疗费用昂贵。

6.1.2.3 其他 另外还有肝动脉结扎、液氮冷冻、激光气化、微波固化等。

6.1.3 肝移植术 远期疗效不理想，主要原因是移植后肝癌极易复发（60%在6个月内复发），在一段时间内对其持否定态度，但由于较多肝癌病人因肿瘤解剖因素或合并严重肝硬化，使肿瘤无法切除，肝移植理论上更符合肿瘤外科治疗的原则，并可能使少数病例达到根治，因此肝移植术仍可作为治疗原发性肝癌的一种方法。目前，肝移植的最佳适应证为：直径<5 cm、癌结节少于3个、无血管侵犯、无远处转移、合并严重肝硬变的小肝癌。对国内情况而言，由于肝移植手术费用高、供肝困难，移植后肿瘤复发和乙肝病毒再感染等诸多问题，常规用于肝癌治疗有很大难度。

6.2 化学药物治疗 目前常用经肝动脉栓塞化疗。经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)被认为是不宜手术治疗的肝癌的首选方法之一，病变组织95%以上血供来自肝动脉，因此对肝动脉的选择栓塞可有效中断肿瘤血供，使病灶坏死、缩小。TACE可使一部分中晚期病人延长生命，同时也可使一部分病人获得二期切除的机会。TACE适用于：肝癌手术切除前，缩小瘤体、降期；减少术后肝内转移和复发；肝脏移植前，等待供体肝脏时用以控制肿瘤进展。

6.3 放射治疗 对一般情况良好，肝功能良好，不伴有肝硬变，无黄疸、腹水，无脾功能亢进和食管静脉曲张，肿瘤较小而局限，尚无远处转移而又不能手术切除，或手术切除后肝断面有残癌或手术切除后复发者，可采用放射治疗为主的结合治疗。

6.4 生物治疗 常用干扰素（IFN）、白细胞介素-2（IL-2）、淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞等。

6.5 中医中药治疗 中医中药多与其他疗法配合应用，对改善肝功能，提高机体抵抗力，减轻不良反应有一定作用。

总之，肝癌是一种生存期较短、病死率高、治疗上甚为困难的恶性疾病，肝癌的诊治仍然存在着不少问题。要想取得良好治疗效果必须坚持早诊早治原则，贯彻以外科切除为主的综合治疗模式，注意将现有的各种方法进行综合、改进，以期获得适合于不同个体的优化治疗方案。随着分子生物学等相关学科的发展，原发性肝癌的肿瘤特异性免疫治疗及基因治疗等将会成为基础研究的重要内容，肝癌疗效的根本性提高，有待于基础与临床多个方面继续深入的研究。

(收稿日期：2008-05-07)