氨溴索治疗新生儿肺炎疗效的Meta分析

[摘要] 目的 评价氨溴索治疗新生儿肺炎的疗效和安全性。 方法 计算机检索pubMed、EMBsae、循证医学全文期刊、中国期刊全文数据库（CNKI）和维普中文科技期刊（VIP）等数据库，同时从纳入的文献中查找符合要求的随机对照试验并进行质量评价，采用RevMan5.0软件进行统计分析。 结果 最终符合入选标准的文献23篇，共纳入2 080例新生儿肺炎患者。纳入的研究按Jadad质量评价均为低质量研究。Meta分析结果显示，与对照组比较，氨溴索治疗组可以提高肺炎临床总有效率、改善症状体征和缩短住院时间，虽少数研究无统计学差异，但均显示出有益趋势。其漏斗图对称，不存在发表偏倚。检索的文献在安全性方面均描述为无明显药物不良反应。 结论 氨溴索治疗新生儿肺炎安全有效。但由于本次纳入的文献质量较低，仍需设计良好的随机双盲对照研究进行验证。

[关键词] 氨溴索；新生儿；肺炎；Meta分析

[中图分类号] R722.135 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）03-0105-04

新生儿肺炎是新生儿期的一种常见病。新生儿肺组织发育还不完善，若发生感染，分泌物不能排出，导致气道阻塞，使通气换气受阻，若处理不当易产生并发症。氨溴索是一种新的动力型祛痰药，具有促进痰液及呼吸道内黏稠分泌物排出，溶解分泌物、改善呼吸状况、松弛气管平滑肌、促进肺表面活性物质的合成、抑制炎性介质等作用。同时还有协同抗生素、镇咳、抗炎、抗氧化等作用[1]。为了了解氨溴索在治疗新生儿肺炎方面的疗效，本文全面检索国内外相关文献，并进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①随机对照试验（RCT）。②按《实用新生儿学》中新生儿肺炎的诊断标准[2]，经胸片、CT或痰培养证实肺部感染的新生儿患者。③试验组：在常规治疗的基础上采用氨溴索作为辅助治疗；对照组：采用常规治疗或在常规治疗的基础上采用其他药物治疗。

1.2 排除标准

具有重复发表或抄袭嫌疑的，试验组在常规治疗的基础上采用氨溴索与其他药物联合治疗的，或无法直接或间接获得所需数据的研究。

1.3 结局指标

临床总有效率。各篇文献由所纳入的试验自定义采用各自的标准判断显效、有效和无效；②治疗期间临床症状体征如肺部啰音消失时间；③住院治疗时间；④不良反应。

1.4 检索策略

以氨溴索、沐舒坦、溴环己胺醇、菲得欣、伊诺舒、安布索（ambroxol， mucosolvan，Lasolvan，Mueovent，Amramen）等、肺炎或肺部感染（pneumonia or pulmonary inflammation or lung inflammation）以及新生儿、足月儿或早产儿（newborn or neonate）等作为主题词、关键词检索pubmed（1948～2011.8）、EMBsae（1974～2012.8）、循证医学全文期刊（2012.8）、CNKI（1994～2012.8）和重庆维普（1989～2012.8）等数据库。

1.5 文献的提取和质量评价

采用Jadad[3]的质量评分标准对所纳入的文献进行质量评价：①是否采用随机方法，方法是否正确。②是否采用双盲，方法是否正确。③是否有失访或退出。5分为高质量研究，3～4分为较高质量研究，1～2分为低质量研究。由统一培训的2名评价员独立提取文献并对文献进行质量评价，意见不统一时通过讨论解决。

1.6 统计学方法

Meta分析采用cochrane协作网提供的RevMan 5.0。计数资料疗效分析的统计量用比值（Odds ratio， OR）分析，计量资料疗效分析的统计量用加权均数差值（weighted mean difference， WMD）分析，二者均计算95%可信（confidence interva，CI）。检验异质性用卡方值，若纳入的各研究无异质性，用固定效应模型进行数据合并分析，反之用随机效应模型分析。发表偏倚通过漏斗图进行检验。

2 结果

2.1 纳入研究的特点和质量评价

共检索到64篇与氨溴索治疗新生儿肺炎有关的临床研究文献。通过阅读文献，按照纳入标准和排除标准，共有23篇文献共2 080例新生儿患者符合入选标准。各研究的基本特征：实验方案均为RCT，除了闫风林[4]的研究中描述了采用随机数据表法，其余的均只提“随机”二字；是否使用盲法和退出与失访的情况均不清楚；均无明显药物不良反应。按Jadad[3]评分除了闫风林的研究为2分，其余均为1分。纳入的研究均为低质量研究。

2.2 Meta分析结果

对纳入文献以临床总有效率、症状体征和住院时间作为评价标准。由于纳入的研究中包含有静脉给药和雾化吸入给药两种给药方式，可能存在给药方式不同造成差异，故按给药方式不同分为静脉给药和雾化吸入两个亚组。又因为雾化吸入中有4项研究的对照组干预措施不同，存在临床异质性，因此独立为另一亚组。

2.2.1 发表性偏倚分析 通过RevMan 5.0绘制漏斗图，结果显示纳入的23项研究结果大致分布在总体效应周围，漏斗图对称分布，说明不存在发表性偏倚。

2.2.2 临床疗效比较 共有20项研究比较了临床总有效率，12项研究为静脉给药与空白组比较，8项研究为雾化吸入给药，其中5项与空白比较，3项与α-糜蛋白酶比较。以有效和无效为评判指标，分析氨溴索治疗新生儿肺炎的临床疗效。同质性分析结果显示，3个亚组及合并分析的P值均大于0.05，说明纳入的研究具有同质性，因此用固定模式分析。森林图结果显示，三个亚组和合并分析的菱形图均与无效竖线不相交，且在无效竖线右边，治疗组和对照组间差异有统计学意义[OR（95%CI）分别为4.86（3.34， 7.08），8.01（4.57，14.01），7.34（2.96，18.20），5.88（4.38，7.89）]，且治疗组的临床疗效优于对照组。见图1。

2.2.3 临床症状体征 肺部啰音消失时间。共有19篇文献报道了肺部啰音消失时间比较。12项研究为氨溴索静脉给药与空白组比较，7项研究为氨溴索雾化吸入给药，其中4项与空白组比较，3项与α-糜蛋白酶比较。同质性分析结果显示，3个亚组及合并分析的P值均小于0.05，说明纳入的研究存在异质性，故用随机模式分析。森林图结果显示，3个亚组和合并分析的菱形图均与无效竖线不相交，且在无效竖线左边，治疗组和对照组间差异有统计学意义[WMD（95%CI） 分别为-2.15（-2.96，-1.33），-1.51（-2.26，-0.76），-1.16（-2.06，-0.27），-1.81（-2.42，-1.35）]，且治疗组的肺部啰音消失时间较对照组快。见图2。

2.2.4 住院时间 共有17项研究对住院时间进行比较，11项研究为氨溴索静脉给药与空白组比较，6项研究为氨溴索雾化吸入给药，其中4项与空白组比较，2项与α-糜蛋白酶比较。同质性分析结果显示，3个亚组及合并分析的P值均小于0.05，说明纳入的研究存在异质性，故用随机模式分析。森林图结果显示，氨溴索静脉给药组比空白组亚组、氨溴索雾化吸入组比空白组和合并分析的菱形图均与无效竖线不相交，且在无效竖线左边，治疗组和对照组间差异有统计学意义[WMD（95%CI） 分别为-3.20（-4.43，-1.97），-1.78（-2.68，-0.89），-2.80（-3.60，-2.00）]。而氨溴索雾化吸入组比α-糜蛋白酶组亚组的菱形图与无效竖线相交，但趋向于无效竖线的左边[WMD -2.50，95%CI（-5.27，0.26]），说明治疗组的住院时间短于对照组。见图3。

3 讨论

本研究所纳入的23篇文献中除了1篇描述了具体的随机方法，其他的都只提及“随机”二字。23篇文献均未描述是否使用双盲，均未记录失访和退出病例资料。本次Meta分析的结果说明氨溴索对新生儿肺炎的治疗具有很好的临床疗效，但是根据Jadad评分标准，均为低质量研究，这有可能夸大治疗效果。虽然漏斗图分析不存在发表性偏倚，但由于纳入的研究均为低质量研究，会存在选择性偏倚、测量偏倚等的可能性[27]。Meta分析结果的可靠性就会因此而受到影响。

氨溴索给药途径不同，会存在临床异质性，因此我们根据氨溴索给药途径分为静脉给药组比对照组和雾化吸入给药组比对照组两个亚组，分析结果显示氨溴索静脉给药和雾化吸入给药治疗新生儿肺炎均有效。纳入的所有文献中的对照组为常规治疗和常规治疗的基础上+α-糜蛋白酶雾化吸入两种不同干预措施。对照组干预措施的不同也会存在临床异质性，因此我们也根据对照组干预措施的不同分出亚组，分析结果显示氨溴索雾化吸入治疗新生儿肺炎疗效优于α-糜蛋白酶。各项研究大部分都是按照氨溴索7.5 mg/次，2次/日给药，疗程也大致相同，小部分给药量相差较大，氨溴索给药量不同也会存在临床异质性。各项研究中对照组虽然都描述为常规治疗，但常规治疗的方法有差异，所用抗感染治疗药物不同，护理的程度不同；新生儿肺炎程度不同，纳入的各项研究的方法学不同，这些都会造成临床异质性。临床症状体征和住院时间异质性最可能的原因是各项研究常规治疗的不同和研究方法学不同，在此次纳入的研究中没办法消除这种异质性，因此在各项指标的研究中存在异质性的只能用随机模式进行分析。

Meta分析结果显示，与对照组比较氨溴索治疗新生儿肺炎有较好的疗效。但仍需设计良好的随机双盲对照研究进行验证。

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（收稿日期：2012-10-09）